[beta]-arrestin-1 mediates the endothelin-1-induced activation of Akt and integrin-linked kinase

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Publisher: NRC Research Press
Document Type: Report
Length: 3,402 words

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The contribution of the endothelin-1 (ET-1)/ET A receptor ([ET.sub.A]R) axis in tumor growth and progression is investigated in many tumor types, including ovarian carcinoma. In ovarian cancer cells, ET-1 acts as an autocrine growth factor selectively through the [ET.sub.A]R triggering the concomitant activation of multiple pathways. In these cells, the involvement of [beta]-arrestin-1 as signal transducer in ET-1-dependent signalling pathways has been recently highlighted. Because several G protein-coupled receptors have been shown to activate signalling pathways in a [beta]-arrestin-dependent manner, in this study we explored whether b-arrestin-1 is involved in a distinct signalling mechanism linking the ETAR to phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/integrin-linked kinase (ILK)/Akt in HEY ovarian cancer cells. The inhibitory effects of ZD4054 (zibotentan), a specific [ET.sub.A]R antagonist, in ET-1-dependent phosphorylation of ILK, Akt, and glycogen synthase kinase (GSK-3[beta]) demonstrated the involvement of the ETAR in these effects. By using a kinase assay, we demonstrate that barrestin-1 silencing inhibits the ET-1-induced ILK activity in a time-dependent manner and downstream Akt and GSK-3[beta] phosphorylation. These results reveal that b-arrestin-1 is implicated as an [ET.sub.A]R-transducer in the activation of ILK and Akt and in the inactivation of GSK-3b in response to ET-1 and further support the role of b-arrestin-1 as a multifunctional adaptor facilitating interprotein interactions critically involved in [ET.sub.A]R-mediated signalling that regulate invasive and metastatic behaviour of ovarian cancer. Key words: ovarian cancer, ET-1, ETA receptor, b-arrestin-1, ILK, Akt. Le role de l'axe endotheline-1/recepteur A de l'ET ([RET.sub.A]) dans la croissance et la progression des tumeurs a ete examine; dans de nombreux types de tumeurs, y inclus le carcinome ovarien. Dans les cellules de cancer ovarien, l'ET-1 agit comme un facteur de croissance autocrine, par l'intermeediaire du [RET.sub.A], pour declencher l'activation concomitante de multiples voies. De recents travaux ont mis en evidence l'implication de la b-arrestine-1 comme transducteur de signal dans les voies de signalisation dependantes de l'ET-1. Comme il a ete demontre que plusieurs recepteurs couples aux proteines G activent les voies de signalisation d'une maniere dependante des b-arrestines, notre etude a eu pour but d'examiner si la b-arrestine-1 est impliqueee dans un meecanisme de signalisation distinct liant le RETA a la voie phosphoinositide 3-kinase (PBK)Mnase lieee aux inteegrines (ILK)/Akt dans les cellules ovariennes HEY. Les effets inhibiteurs du ZD4054 (zibotan), un antagoniste specifique du RETA, dans la phosphorylation ET-1 dependante de l'ILK, de l'Akt et de la glycogene synthase kinase (GSK-3[beta]) ont mis en lumiere l'implication du [RET.sub.A]. Nous demontrons, a l'aide d'un essai kinase, que l'inactivation de la [beta]-arrestine-1 inhibe l'activite de l'ILK induite par l'ET-1 d'une maniere dependante du temps et en aval de la phosphorylation de GSK-3[beta] et de l'Akt. Ces resultats indiquent que la [beta]-arrestine-1 intervient en tant que transducteur du [RET.sub.A] dans l'activation de l'ILK, de l'Akt et dans l'inactivation de la GSK-3[beta], en reponse a l'ET-1. De plus, ils confortent le role de la [beta]-arrestine-1 comme adaptateur multifonctionnel facilitant les interactions interproteines impliqueees dans la signalisation vehiculeee par le [RET.sub.A] qui regulent le comportement invasif et metastatique du cancer ovarien. Mots-cles: cancer ovarien, ET-1, recepteur [ET.sub.A], [beta]-arrestine-1, ILK, Akt. [Traduit par la Redaction]

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Gale Document Number: GALE|A236390969