Endothelin axis induces metalloproteinase activation and invasiveness in human lymphatic endothelial cells

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Publisher: NRC Research Press
Document Type: Report
Length: 3,992 words

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Abstract :

The molecular mechanisms involved in lymphangiogenesis were unknown until recently. We previously demonstrated that the endothelin-1 (ET-1) axis stimulates lymphatic endothelial cells (LEC) and lymphatic vessels to grow and invade. Here we further investigated the effect of ET-1 on lymphatic vessels and evaluated whether ET-1 actions result in the functional activation of lymphangiogenesis. Using highly purified human LEC, characterized for the expression of ET-1 axis members by quantitative real-time PCR, we found that the endothelin B receptor ([ET.sub.B]), upon activation by ET-1, induced matrix-metalloproteinase activation, demonstrating that ET-1 influenced the activity of the proteolytic enzymes required for LEC invasion. Functional assays performed by using intradermal lymphangiography demonstrated that ET-1 promoted the formation of lymphatic vessels and that these vessels were capable of lymphatic flow. [ET.sub.B] blockade with the specific antagonist BQ788 inhibited matrix-metalloproteinase activation and dye transport within the lymphatic vessels, demonstrating that [ET.sub.B] is involved in the regulation of the growth of and in the formation of functional vessels upon activation by ET-1. Our results suggest that ET-1 is a lymphangiogenic mediator and that targeting pharmacologically [ET.sub.B] may be therapeutically exploited in a variety of diseases, including cancer. Key words: endothelin B receptor, endothelin-1, lymphatic endothelial cells, lymphatic vessels, lymphangiogenesis, matrix metalloproteinase. Les mecanismes moleculaires participant a la lymphangiogenese etaient jusqu'a il y a peu de temps inconnus. Dans des travaux anterieurs, nous avons demontre que l'axe de l'endotheline-1 (ET-1) stimule les cellules endotheeliales lymphatiques (CEL) ainsi que les vaisseaux lymphatiques afin de favoriser la croissance et l'invasion. Dans la presente etude, nous avons examine; plus en detail l'impact de l'ET-1 sur les vaisseaux lymphatiques et evaluee si ses actions declenchent l'activation fonctionnelle de la lymphangiogenese. Nous avons utilise; des CEL hautement purifiees d'humains, caracteerisees en utilisant la PCR en temps reel quantitative pour exprimer les composants de l'axe de l'ET-1. Nous avons constatei que le recepteur de type B de l'endotheeline ([ET.sub.B]), apres avoir eete active par l'ET-1, provoque l'activation de la meetalloproteinase matricielle, ce qui demontre que l'ET-1 influe sur l'activite; des enzymes proteolytiques necessaires a l'invasion des CEL. Les essais fonctionnels realises en utilisant la lymphangiographie intradermique ont demontre que l'ET-1 favorise la formation de vaisseaux lymphatiques et que ces vaisseaux sont capables de de;bit lymphatique. Le blocage de l'[ET.sub.B] par l antagoniste spe;cifique BQ788 a inhibe l'activation de la metalloproteinase matricielle et le transport de colorant dans les vaisseaux lymphatiques, ce qui deemontre que l'[ET.sub.B] participe a la regulation de la croissance des vaisseaux fonctionnels et a leur formation des qu'il est active par l'ET-1. Nos resultats donnent a penser que l'ET-1 est un meediateur lymphangiogeenique et que le ciblage pharmacologique du recepteur [ET.sub.B] pourrait etre exploite dans le traitement de diverses maladies dont le cancer. Mots-cles: recepteur de type B de l'endotheeline, endotheeline-1, cellules endotheliales lymphatiques, vaisseaux lymphatiques, lymphangiogenese, metalloproteinase matricielle. [Traduit par la Redaction]

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Gale Document Number: GALE|A236390967