Acute and chronic metabolic effects of carvedilol in high-fructose, high-fat diet-fed mice: implication of [beta]-arrestin2 pathway.

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Publisher: NRC Research Press
Document Type: Report
Length: 6,764 words
Lexile Measure: 1500L

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Abstract :

We aimed to investigate the acute and chronic effects of carvedilol on insulin resistance in high-fructose, high- fat diet (HFrHFD)--fed mice and the implication of the [beta]-arrestin2 pathway. The acute effect of carvedilol (10 mg/kg, i.p.) on glucose tolerance and hepatic lipid signaling in normal and insulin resistant mice was investigated. Then, the chronic effect of carvedilol on insulin resistance and dyslipidemia in HFrHFD-fed mice was examined. Changes in [beta]-arrestin2 and its downstream signals in liver, skeletal muscle, and adipose tissue were measured. This involved measuring phosphatidylinositol 4,5- bisphosphate (PIP2) and diacylglycerol (DAG) levels and protein kinase B (AKT) activity. Carvedilol acutely reduced fasting blood glucose levels in both normal and insulin resistant mice without significantly affecting the glucose tolerance. These acute effects were associated with increased hepatic PIP2 but decreased hepatic DAG levels. Chronic administration of carvedilol significantly ameliorated insulin resistance and dyslipidemia in HFrHFD-fed mice. These chronic effects were associated with increased [beta]- arrestin2, PIP2, and AKT activity levels but decreased DAG levels in the classical insulin target tissues. In conclusion, carvedilol acutely maintains glucose homeostasis and chronically ameliorates insulin resistance and dyslipidemia in HFrHFD-fed mice. The insulin sensitizing effects of carvedilol are highly correlated with the upregulation of [beta]-arrestin2 pathway. Key words: amlexanox, [beta]-arrestins, biased agonists, carvedilol, insulin resistance, paroxetine. Resume: Nous avons vise a etudier les effets a court et a long terme du carvedilol sur la resistance a l'insuline chez des souris auxquelles etait administre un regime alimentaire a teneur elevee en fructose et en matieres grasses (HFrHFD), de meme que le role de la voie de signalisation de la [beta]-arrestine2. Nous avons etudie l'effet a court terme du carvedilol (10 mg/kg, par voie i.p.) sur la tolerance au glucose et la signalisation des lipides hepatiques chez des souris normales et resistantes a l'insuline. Puis, nous avons examine l'effet a long terme du carvedilol sur la resistance a l'insuline et la dyslipidemie chez des souris auxquelles etait administre un HFrHFD. Nous avons mesure les variations des taux de p-arrestine2 et ses signaux en aval dans le foie, le muscle squelettique et le tissu adipeux, ce qui revenait a mesurer les taux de phosphatidylinositol 4,5bisphosphate (PIP2) et de diacylglycerol (DAG) ainsi que l'activite de la proteine kinase B (AKT). A court terme, le carvedilol entrainait une diminution de la glycemie a jeun chez les souris normales comme resistantes a l'insuline sans effet marque sur la tolerance au glucose. Ces effets a court terme etaient associes avec une hausse du PIP2 hepatique, mais avec un abaissement des taux de DAG. L'administration a long terme de carvedilol permettait d'attenuer nettement la resistance a l'insuline et la dyslipidemie chez les souris auxquelles etait administre le HFrHFD. Ces effets a long terme etaient associes avec une augmentation des taux de [beta]-arrestine2 et de PIP2 ainsi que de l'activite de l'AKT, mais avec une diminution des taux de DAG dans les tissus reconnus comme cibles par l'insuline. En conclusion, a court terme, le carvedilol permet de maintenir l'homeostasie du glucose tandis qu'a long terme il permet d'attenuer la resistance a l'insuline et la dyslipidemie chez des souris auxquelles est administre un HFrHFD. Les effets de sensibilisation a l'insuline du carvedilol sont clairement proportionnels a la regulation a la hausse de la voie de signalisation de la [beta]-arrestine2. [Traduit par la Redaction] Mots-cles: amlexanox, [beta]-arrestines, agonistes partiels, carvedilol, resistance a l'insulin, paroxetine.

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Gale Document Number: GALE|A690838284