Therapeutic effects of antibiotic drug mefloquine against cervical cancer through impairing mitochondrial function and inhibiting mTOR pathway

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Date: Jan. 2017
Publisher: NRC Research Press
Document Type: Report
Length: 4,285 words
Lexile Measure: 1360L

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Abstract :

Targeting mitochondria is an attractive strategy for cancer therapy due to the essential roles of mitochondria in cancer cell energy metabolism. In this study, we show that mefloquine, an antibiotic drug, effectively targets cervical cancer cells through impairing mitochondrial function. Mefloquine dose-dependently induces apoptosis and inhibits proliferation and anchorage-independent colony formation of multiple cervical cancer cell lines. Mefloquine alone inhibits cervical tumor growth in vivo and its combination with paclitaxel is synergistic in inhibiting tumor growth. Mechanistically, mefloquine inhibits mitochondrial function via inhibiting mitochondrial respiration, decreasing membrane potential, increasing ROS generation, and decreasing ATP level. We further show that mefloquine suppresses activation of mTOR signaling pathway in HeLa cells. However, the inhibitory effects of mefloquine on survival, colony formation, and ATP are abolished in mitochondrial respiration-deficient HeLa [[rho].sup.0] cells, demonstrating that mefloquine acts on cervical cancer cells via targeting mitochondrial respiration. Inhibition of mTOR signaling pathway by mefloquine was also reversed in HeLa [[rho].sup.0] cells, suggesting deactivation of mTOR pathway as a consequence of mitochondria function disruption. Our work suggests that mefloquine is a potential candidate for cervical cancer treatment. Our work also highlights the therapeutic value of anti-mitochondria and establishes the association of mitochondrial function and the activation of mTOR signaling pathway in cervical cancer cells. Key words: cervical cancer, mefloquine, mitochondrial respiration, mTOR signaling. Cibler la mitochondrie constitue une strategie attrayante dans le traitement du cancer en raison du role essentiel que jouent les mitochondries dans le metabolisme energetique des cellules cancereuses. Dans cette etude, nous montrons que la mefloquine, un antibiotique, cible les cellules du cancer du col de l'uterus en portant atteinte a la fonction mitochondriale. De facon proportionnelle a la dose, la mefloquine provoque l'apoptose et inhibe la proliferation de nombreuses lignees de cellules du cancer du col de l'uterus ainsi que leur formation en colonies independantes de l'ancrage. Seule, la mefloquine entraine une inhibition de la croissance des tumeurs du col de l'uterus in vivo, et son association avec le paclitaxel permet d'obtenir un effet synergique d'inhibition de la croissance tumorale. Quant a son mode d'action, la mefloquine entraine une inhibition de la fonction mitochondriale par l'intermediaire de l'inhibition de la respiration mitochondriale, de la diminution du potentiel transmembranaire, de l'augmentation de la production de derives reactifs de l'oxygene et de la diminution des taux d'ATP. Nous montrons aussi que la mefloquine contre l'activation de la voie de signalisation de mTOR dans les cellules HeLa. Cependant, les effets inhibiteurs de la mefloquine sur la survie, la formation de colonies et l'ATP sont annihiles dans les cellules HeLa [[rho].sup.0] dont la respiration mitochondriale est deficiente, ce qui montre que la mefloquine agit sur les cellules du cancer du col de l'uterus en ciblant la respiration mitochondriale. L'inhibition de la voie de signalisation de mTOR par la mefloquine etait aussi contree dans les cellules HeLa [[rho].sup.0], ce qui laisse entendre que la desactivation de la voie de signalisation de mTOR serait une consequence des perturbations de la fonction mitochondriale. Nos travaux laissent penser que la mefloquine est un candidat potentiel pour le traitement du cancer du col de l'uterus. Nos travaux mettent aussi de l'avant la valeur therapeutique des agents anti-mitochondriaux et revelent l'association entre la fonction mitochondriale et l'activation de la voie de signalisation de mTOR dans les cellules du cancer du col de l'uterus. [Traduit par la Redaction] Mots-cles: cancer du col de l'uterus, mefloquine, respiration mitochondriale, signalisation de mTOR.

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Gale Document Number: GALE|A477337719