Identification of novel potential anti-diabetic candidates targeting human pancreatic [alpha]-amylase and human [alpha]-glycosidase: an exhaustive structure-based screening.

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From: Canadian Journal of Chemistry(Vol. 100, Issue 5)
Publisher: NRC Research Press
Document Type: Report
Length: 6,235 words
Lexile Measure: 1660L

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Abstract :

Diabetes is a major health issue that has reached alarming levels, affecting nearly half a billion people worldwide. It is a serious and long-term medical condition that has a major impact on the lives and well-being of individuals, families, and societies. Diabetes is among the top 10 diseases responsible for death among adults, with an expected increase to 10.2% (578 million) by 2030 and 10.9% (700 million) by 2045. Carbohydrates are absorbed into the body upon hydrolysis by human pancreatic [alpha]-amylase and other intestinal enzymes, such as human [alpha]-glucosidase. [alpha]-Amylase and [alpha]-glucosidase are well-validated therapeutic targets in the treatment of type II diabetes mellitus (T2DM) and play a vital role in modulating blood glucose levels after a meal. Herein, we report novel and diverse molecules identified as potential candidates that are predicted to have affinities for [alpha]-amylase and [alpha]-glucosidase. These molecules were identified via hierarchical multistep docking of small-molecule databases with estimated binding free energies. A Glide XP score cutoff of -8.0 kcal/mol was implemented to filter out non-potential molecules from the database. Four molecules, amb22034702, amb18105639, amb17153304, and amb9760832, were identified after an exhaustive computational study involving the evaluation of binding interactions and assessment of the pharmacokinetics and toxicity profiles. In-depth analysis of protein--ligand interactions was performed using a 100 ns molecular dynamics (MD) simulation to establish dynamic stability. Furthermore, MM-GBSA based binding free energies were computed for 1000 trajectory snapshots to ascertain the strong binding affinities of these molecules for [alpha]-amylase and a-glucosidase. The identified molecules can be considered as promising candidates for further drug development through necessary experimental assessments. Key words: anti-diabetic agents, [alpha]-amylase, [alpha]-glycosidase, virtual screening, molecular docking, molecular dynamics simulations, MM-GBSA. Le diabète est un problème de santé majeur qui a atteint des niveaux alarmants, touchant près d'un demi-milliard de personnes dans le monde. Il s'agit d'une maladie grave et chronique qui entraîne des répercussions majeures sur la vie et le bien-être des individus, des familles et, plus largement, des sociétés. Le diabète figure parmi les 10 maladies les plus mortelles chez les adultes; on prévoit qu'elle touchera 10,2% de cette population (578 millions de personnes) d'ici 2030 et 10,9% (700 millions) d'ici 2045. Les glucides sont absorbés dans l'organisme lorsqu'ils sont hydrolysés par l'[alpha]-amylase pancréatique humaine et d'autres enzymes intestinales, comme l'[alpha]-glucosidase humaine. L'[alpha]-amylase et l'[alpha]-glucosidase sont des cibles thérapeutiques bien validées dans le traitement du diabète de type II qui jouent un rôle essentiel dans la modulation de la glycémie après un repas. Dans le présent article, nous avons identifié des molécules nouvelles et diverses comme candidats potentiels théoriquement susceptibles d'avoir une affinité pour l'[alpha]-amylase et l'[alpha]-glucosidase. Nous avons identifié ces molécules par un processus d'amarrage (docking) hiérarchique en plusieurs étapes réalisé sur une chimiothèque de petites molécules pour lesquelles les énergies libres de liaison ont été estimées. Nous avons établi à 8,0 kcal/mol le seuil du score Glide XP afin d'exclure de la base de données les molécules qui ne présentaient aucun potentiel. Après une étude exhaustive comportant une évaluation des interactions de liaison et une évaluation des profils pharmacocinétiques et toxicologiques, nous avons retenu quatre molécules, soit amb22034702, amb18105639, amb17153304 et amb9760832. L'analyse en profondeur des interactions protéine-ligand a été réalisée à l'aide d'une simulation de dynamique moléculaire (DM) de 100 ns afin d'établir la stabilité dynamique. De plus, nous avons calculé les énergies libres de liaison par la méthode MM-PBSA (Molecular Mechanics--Poisson-Boltzmann Surface Area) pour 1000 instantanés de trajectoire afin de nous assurer de la forte affinité de liaison de ces molécules pour l'[alpha]-amylase et l'[alpha]-glucosidase. Les molécules que nous avons identifiées peuvent être considérées comme des candidats prometteurs pour la mise au point de médicaments moyennant les évaluations expérimentales nécessaires. [Traduit par la Rédaction] Mots-clés : anti-diabétiques, [alpha]-amylase, [alpha]-glycosidase, criblage virtuel, amarrage moléculaire, simulations de dynamique moléculaire, MM-GBSA.

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Gale Document Number: GALE|A703170976